Під час 1-ї світової війни головний корпус КПІ використовувався для потреб оборони: у приміщенні був розміщений продовольчо-перев'язочний пункт евакуаційного лазарету. З серпня 1914 року всю його середню частину, за винятком приміщення бібліотеки, займав шпиталь. 20 жовтня в актовій залі, обладнаній на 140 ліжок, сталася велика пожежа, внаслідок чого обгоріли підлога та стіни, завалилися перекриття. Шпиталь закрили у вересні 1915, але у приміщенні перебували ополченці.
Майстерня і хімічна лабораторія корпусу були передані Військово-промисловому комітету і працювали на оборону. Були організовані ракетна майстерня і фармацевтична лабораторія. З 1 вересня 1915 в головному корпусі були організовані авіаційні майстерні, в яких налагодили випуск пропелерів, деталей літальних апаратів, розпочали виробництво аеропланів типу «Альбатрос» й ін. В 1916 році частина будинку використовувалася для розширення авіаційно-автомобільного відділу механічних майстерень. Протягом 1917 року тут містилися піротехнічні майстерні, штаб 1-го Польського стрілецького полку, канцелярія 5-го авіаційного парку. У кінці 1917 — на початку 1918 — штаб червоногвардійських робітничих загонів. Пізніше приміщення інституту поступово звільнили й відремонтували. У 1922—23 роках відновлено актову залу.